Глава 20. Арифметика: сколько именно даёт отмена старения

К части V. Демография и инженерия. Первая глава части. Маркеры на полях: (Ф) факт · (М) модель · (Г) гипотеза · (БП) белое пятно

20.1. Три числа

Эта глава — единственная в книге, где считают. Считать придётся немного, но результат определит содержание всей части VI, поэтому проделаем это медленно.

Смертность человека описывается формулой, которой двести лет:

μ(x) = A·e^(G·x) + C

Здесь μ(x) — риск смерти в год для человека возраста x. Три величины:

A — уровень возрастной смертности, множитель при экспоненте. G — скорость её нарастания, показатель экспоненты. C — фоновая смертность, не зависящая от возраста.

Первое слагаемое ввёл Гомпертц в 1825 году, второе добавил Мейкем в 1860‑м (Ф). Формула груба, у неё есть известные отклонения на краях, и тем не менее она держится почти два века на всех изученных человеческих популяциях.

Чем эта формула является и чем не является. Она есть эмпирическое обобщение, а не закон, выведенный из чего-либо. Гомпертц подобрал кривую к таблицам дожития; ни он, ни кто-либо после не вывел её из свойств организма. Попытки объяснить форму — через теорию надёжности, через накопление отказов в системе с резервом — сами суть модели, подгоняемые к тому же материалу.

Отсюда следует, что всякое число этой главы наследует статус формулы. «Восемь лет за снижение уровня вдвое», «тысяча лет при нулевом наклоне», «в сто раз» — всё это верно при гомпертцевской форме и при человеческих значениях параметров, а не вообще (М).

И отдельно — что от формы не зависит. Проверка на трёх разных законах смертности — гомпертцевском, вейбулловском и логистическом — даёт один и тот же качественный итог: снижение скорости нарастания риска покупает несоизмеримо больше, чем снижение уровня. При Вейбулле разрыв оказывается даже резче, чем при Гомпертце.

Причина в положении параметров, а не в виде кривой. Уровень входит множителем, скорость нарастания — в показатель; множитель сдвигает, показатель растягивает. Несоизмеримость рычагов уцелеет при замене формулы на любую с ускоряющимся риском — и это единственное утверждение главы, не зависящее от подгонки (М).

Дальнейшее — про то, что каждое из трёх чисел означает, какое из них удалось изменить и что случится, если изменить оставшиеся.

Забегая вперёд: три числа принадлежат трём разным дисциплинам, и вся история вопроса есть перемещение из одной в другую (Г).

20.2. Что не изменилось за век

Ключевой факт главы, и его редко предъявляют в таком виде.

Величина G у человека соответствует удвоению риска смерти примерно каждые восемь лет взрослой жизни (Ф). Тридцатилетний рискует вдвое меньше тридцативосьмилетнего, тот — вдвое меньше сорокашестилетнего, и так далее с монотонной регулярностью.

Теперь сравните популяции: Швеция 1900 года и Швеция 2000‑го, Япония и Бразилия, мужчины и женщины, богатые и бедные. Уровень A различается в разы. Наклон G у всех практически одинаков и практически не изменился (Ф).

Оговорка, обязательная и серьёзная, потому что она задевает главный факт главы. Раздельное определение A и G по данным дожития ненадёжно. Показано, что подгонка гомпертцевых параметров есть плохо обусловленная задача: малые различия в выживаемости дают целое семейство пар (A, G), лежащих вдоль линии постоянной средней продолжительности жизни, — и добавление мейкемовского слагаемого этой вырожденности не снимает ★. Отсюда вывод авторов: единственная величина, надёжно извлекаемая из ограниченной выборки, — средняя продолжительность жизни, а не наклон и уровень порознь.

Спор не окончен: сторонники компенсационного закона отвечают, что в достаточно больших наборах наблюдаемые связи параметров отражают биологические различия, а не подгонку. Но требование к силе утверждения меняется: «G не изменился» надёжно ровно настолько, насколько велика выборка и мала систематическая вариация.

К этому же примыкает более общее возражение к целому классу выводов в геронтологии — о математических артефактах в корреляциях наклона и свободного члена ★.

И различение, без которого спор путается. Компенсационный эффект утверждается для популяций одного вида: относительные различия смертности между группами убывают с возрастом, и кривые сходятся к видовому сроку. Это не то же самое, что связь A и G между видами — второе утверждение отдельное, и оно проверяется отдельно.

Межвидовая проверка связи не даёт. Обе гомпертцевы величины опубликованы всего для тридцати двух видов из четырёх с лишним тысяч, содержащихся в сводных базах долголетия; ранговая корреляция между ними составляет 0,16 при уровне значимости 0,39 — то есть связь не обнаружена (Ф, отрицательный результат).

Как это читать. Отсутствие обнаруженной связи при выборке в тридцать два вида не есть доказательство её отсутствия: мощность такой проверки мала. Но и ссылаться на межвидовую корреляцию как на установленную величину нельзя — её просто не на чем установить. Внутривидовой компенсационный эффект этим не затронут: он о другом уровне.

Что уцелевает при самом строгом чтении. Наблюдение о прямоугольной кривой дожития и о том, что прирост шёл за счёт снижения ранней смертности, а не сдвига предела, не зависит от раздельной оценки A и G: оно читается прямо из кривых. Именно на нём стоит арифметика §20.6, а не на инвариантности наклона (Ф).

И расхождение по знаку, а не только по надёжности. Работа, подогнавшая гомперцевы параметры пятью методами к 7704 таблицам дожития Human Mortality Database, сообщает, что наклон в человеческих популяциях со временем рос, а не оставался неизменным ★. Авторы тут же указывают, что это не отменяет общей картины: параметры тесно и отрицательно связаны, при росте наклона уровень падает, а суммарная смертность снижается. Но утверждение «G не изменился» после этой работы требует уточнения: неизменным его следует называть в сравнении популяций, а не во времени (М).

Спор о том, означает ли сжатие замедление старения

Есть и второй спор, о котором стоит знать, потому что он идёт о том же материале и приходит к противоположным выводам.

Одна сторона. Образовательный градиент обнаружен и в долголетии, и в сжатии распределения возрастов смерти: у более образованных групп смерти сосредоточены в узком возрастном интервале. Отсюда вывод, что образование задерживает сам биологический процесс старения ★.

Другая сторона. Если верны закон Гомпертца–Мейкема и компенсационный эффект смертности, то замедление старения несовместимо со сжатием и прямоугольностью кривой дожития: эти изменения означают снижение уровня, а не наклона ★. Оттуда же оценка потолка: снижение внешних устранимых причин смерти в странах с наибольшей ожидаемой продолжительностью жизни не может прибавить более пяти лет.

Одно наблюдение, два взаимоисключающих истолкования — и разрешает спор именно то, о чём предупреждает оговорка выше: сжатие само по себе не говорит, какой параметр сдвинулся. Книга держится второго прочтения, поскольку оно согласуется с §20.2 и с расчётом рычагов; первое прочтение при этом не опровергнуто и в литературе присутствует (М).

Оценка потолка в пять лет сопоставима с расчётом рычагов: там снижение A вдвое давало восемь лет, здесь речь о странах, где лёгкая часть A уже выбрана.

Вдумаемся, что это значит. За двадцатый век были побеждены основные инфекции, введены антибиотики, вакцины, стерильная хирургия, водопровод, контроль над сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ожидаемая продолжительность жизни при рождении в развитых странах выросла примерно с сорока пяти лет до восьмидесяти (Ф).

И скорость старения не изменилась ни на сколько.

Медицина двадцатого века двигала A и не тронула G (Ф).

Это не упрёк медицине — она решала другую задачу и решила её блестяще. Это указание на то, что задача не-старения из главы 4 ещё ни разу не была затронута ни одним вмешательством в человеческой истории.

20.3. Прямоугольная кривая

Тот же факт нагляднее в другой форме.

Постройте кривую дожития: доля когорты, оставшаяся в живых, против возраста. В 1900 году она падала с самого начала — высокая детская смертность, инфекции, роды, — и полого тянулась вправо. Сегодня она идёт почти горизонтально до шестидесяти и затем круто обрывается.

Кривая стала прямоугольной. Правый край при этом сдвинулся мало.

Мы заполнили кривую, а не сдвинули её (Ф).

Числовая иллюстрация того же: ожидаемая продолжительность жизни при рождении выросла примерно на тридцать пять лет, а ожидаемая остаточная продолжительность в шестьдесят пять — примерно на семь (Ф). Почти весь выигрыш достался тем, кто раньше не доживал до старости, а не тем, кто в ней находится.

Отсюда практическое правило чтения новостей: прирост средней продолжительности жизни сам по себе ничего не говорит о продвижении к не-старению. Он может целиком приходиться на A.

20.4. Расчёт

Теперь допустим невозможное и посчитаем, что оно даёт.

Пусть первая задача решена полностью: возрастная составляющая снята целиком, A·e^(G·x) обращается в ноль. Кривая смертности горизонтальна. Остаётся C — фоновая смертность, к возрасту не привязанная. Обнуления одного лишь наклона G для этого мало: при G = 0 возрастное слагаемое вырождается в постоянную A, и она осталась бы в счёте, укоротив все три ответа таблицы примерно на пятую часть, а третий — втрое.

При постоянном риске C доля выживших к моменту t равна e^(−C·t). Отсюда:

• Ожидаемая продолжительность жизни = 1/C
• Медианная = ln2/C ≈ 0,693/C
• Вероятность дожить до момента t = e^(−C·t)

Подставим. Фоновая смертность здорового двадцатипятилетнего в развитой стране — порядка одной тысячной в год (Ф); складывается она преимущественно из аварий, отравлений, насилия и самоубийств, то есть из причин, к биологии старения отношения не имеющих.

Вывод, на который опираются главы 4, 22 и 23. Полная отмена старения даёт порядок тысячи лет и вероятность порядка одной стотысячной прожить десять тысяч. Это громадное достижение и это не вечность: между конечным и бесконечным нет промежуточных ступеней.

Цена рычагов: что стоит каждое из трёх чисел

Расчёт выше берёт предельный случай. Но вмешательства работают не в пределе, и полезнее знать, сколько лет покупает частичный успех — и по какому из чисел.

Считать удобно не по ожидаемой жизни, а по модальному возрасту смерти — вершине распределения, тому возрасту, в котором умирает больше всего людей. Для гомпертцевской смертности он равен M = (1/G)·ln(G/A) (М).

Возьмём удвоение риска каждые восемь лет, то есть G = ln2/8, и подберём A так, чтобы M вышел равным семидесяти годам — примерное положение дел в начале двадцатого века. Тогда:

Числа в последней колонке и есть содержание пометки «двигает A» в главе 21. Снижение уровня вдвое покупает восемь лет.

Совпадение чисел здесь случайно и способно сбить: восемь лет в §20.2 — это период удвоения риска, а восемь лет в таблице — прибавка к модальному возрасту от снижения A вдвое. Величины разного рода; равенство возникло из выбранных для расчёта значений. Снижение наклона вдвое покупает пятьдесят четыре — столько же, сколько снижение уровня в сто раз.

Соотношение стоит запомнить в такой форме: уменьшить наклон вдвое равносильно уменьшению уровня примерно в сто раз — для человека, у которого риск удваивается каждые восемь лет. Рычаги несоизмеримы, и вмешательство, работающее по A, не догоняет вмешательство по G наращиванием силы — оно упирается в другой порядок величины.

Оговорка о частности этого числа, обязательная к сохранению. «Сто раз» — не константа, а значение при восьмилетнем удвоении. При шестилетнем то же соотношение даёт восемьсот раз, при десятилетнем — тридцать. Разброс двадцатипятикратный, и зависимость крутая. Общим остаётся вывод о несоизмеримости рычагов, а не множитель (М).

Проверка на истории. Прирост модального возраста с семидесяти лет до восьмидесяти пяти за двадцатый век при неизменном G требует снижения A в 3,7 раза. Это правдоподобно и согласуется с §20.2: антибиотики, вакцины, хирургия, гигиена снижали именно базовую уязвимость. Оговорка §20.2 о плохой обусловленности раздельной оценки A и G действует и здесь: расчёт показывает, какой порядок величин требуется, а не измеряет фактические A и G (М).

Что отсюда следует для главы 21. Колонка «какое число двигает» перестаёт быть нейтральной характеристикой. Вмешательство, двигающее A, покупает годы. Вмешательство, двигающее G, покупает десятилетия — и ни одного такого пока не предъявлено.

20.5. После биологии начинается социология

Посмотрите на таблицу ещё раз. Разброс ответов — два порядка, и определяется он целиком величиной C.

А C — не биологическая величина.

Фоновая смертность складывается из безопасности дорог, распространённости оружия, качества экстренной медицины, уровня насилия, доступности наркотиков, устойчивости общества к войнам и эпидемиям. Между жителем спокойной страны и жителем зоны конфликта C различается на два-три порядка (Ф).

Отсюда наблюдение, которое следует считать главным содержательным результатом этой главы (Г):

Как только G обращён в ноль, продолжительность человеческой жизни перестаёт быть медицинским вопросом. Она становится вопросом безопасности дорожного движения, оружейного законодательства и предотвращения войн.

Три числа — три дисциплины. A двигала медицина и подвинула. G должна двигать биология и пока не подвинула ни разу. C — предмет инженерии, права и социологии, и именно он определит результат, когда первые две задачи будут решены.

Это объясняет, почему глава 23 оказалась про теорию надёжности, а не про клетки. После победы над старением главным врагом становится автомобиль.

20.6. Плато поздней смертности

Есть наблюдение, которое иногда предъявляют как готовое пренебрежимое старение у человека. Разберём его, потому что оно и интересно, и не помогает.

Что наблюдается. У мух и средиземноморских плодовых мушек риск смерти в очень позднем возрасте перестаёт расти и выходит на плато (Ф). У человека похожее заявлено для возрастов старше ста пяти лет по итальянским данным (Ф, оспаривается); критика указывает на ошибки в записях возраста и на малость выборки (БП).

Первое соображение: плато популяции не есть плато особи. Если популяция неоднородна по хрупкости, слабые умирают раньше, и к экстремальным возрастам доживают самые крепкие. Наблюдаемая смертность когорты выравнивается, хотя риск для каждого отдельного человека продолжает расти по Гомпертцу (М). Модели гетерогенности воспроизводят плато без всякого замедления старения, и отличить одно от другого по популяционным данным крайне трудно (БП).

Второе соображение, решающее. Допустим, плато настоящее и индивидуальное. Тогда сверхстолетний человек действительно находится в режиме пренебрежимого старения — при годовом риске смерти около половины (Ф).

Подставим в формулу §20.4: при C = 0,5 ожидаемая жизнь равна двум годам.

Плато существует и плато бесполезно: оно наступает на смертельном уровне (Г).

Не-старение само по себе не ценно. Ценно не-старение при низком риске. Гидра сочетает и то, и другое (гл. 18); сверхстолетний человек — только первое.

20.7. Есть ли жёсткий потолок

Смежный спор, который стоит упомянуть и не переоценить.

Рекорд документированной продолжительности человеческой жизни — сто двадцать два года (Ф). Работы 2016 года утверждали, что данные указывают на предел около ста пятнадцати лет (М); последовали возражения о статистической некорректности вывода (М), и спор не закрыт (БП).

Заметим, чего этот спор не решает. Наличие или отсутствие «жёсткого потолка» — вопрос о поведении кривой в области, где живут единицы людей и где статистика заведомо слаба. Для задачи не-старения он безразличен: если G обращён в ноль, никакого потолка нет по построению, а если не обращён — потолок неважен, поскольку до него всё равно почти никто не доходит.

Спор о пределе — спор о форме правого края кривой, а книга занята её наклоном.

И смежное ограничение: формулы срока жизни не существует

Раз уж речь о предсказании продолжительности жизни, стоит назвать чего в этой области нет, — иначе читатель вправе подумать, что величина срока выводима, а книга просто ею не занялась.

Формулы, дающей срок жизни вида из измеримых величин, не построено. Проверка четырёх известных семейств на общей выборке даёт такую картину (М):

Ни одна формула, использующая физиологию, не превзошла простого взвешивания животного.

И три знаменитых направления формул срока вообще не дают: теория надёжности старения, одноразовая сома, соотношение Стрелера–Милдвана. Они объясняют форму кривой, а не величину срока, и смешивать одно с другим не следует.

Почему так выходит. Величины, измеренные по многим видам, — эпигенетические часы, теломеры, скорость мутирования — суть часы, откалиброванные по возрасту. Предсказывать ими возраст значит проверять калибровку, а не выводить срок. Проверка на рацемизации белка показывает это буквально: накопленная величина там тождественно равна удвоенной константе на время, и отношение «накопленное к скорости» даёт возраст по построению ★.

Отсюда наблюдение, выходящее за пределы темы. Из тридцати трёх величин, меряемых в геронтологии, данные по десяти и более видам есть у пятнадцати. Хуже всего покрыт класс неремонтируемого — сшивки, липофусцин, потеря неделящихся клеток, — то есть ровно то, что могло бы объяснить наступление срока. Полнее всего измерено метилирование: свыше ста восьмидесяти видов.

Область измерила то, что годится для датировки, и не измерила то, что годится для объяснения (Г).

Проверено четыре семейства формул из существующих; поиск шёл по шести названным направлениям, за их пределами не искалось.

20.8. Скорость убегания

Модель, без которой не обходится ни один разговор о продлении жизни.

Формулировка. Если за каждый прожитый год ожидаемая продолжительность жизни увеличивается более чем на год, смерть отодвигается бесконечно: вы бежите быстрее, чем вас догоняют (М).

Что верно. Арифметически модель корректна. Если производная больше единицы, горизонт уходит.

Первое возражение: модель молчит о том, откуда возьмётся темп. Она описывает, что произойдёт при выполнении условия, и не даёт оснований ожидать его выполнения. Это не теория, а определение.

Второе возражение, техническое и важное. Обычно приводят прирост ожидаемой продолжительности жизни при рождении: в развитых странах порядка двух-трёх лет за десятилетие, то есть 0,2–0,3 года в год (Ф). Отсюда делают вывод, что до порога остаётся немного.

Но релевантная величина — не продолжительность жизни при рождении, а остаточная продолжительность в вашем нынешнем возрасте. А она растёт заметно медленнее (§20.3). Прирост в шестьдесят пять лет составлял за век около семи лет — порядка 0,07 года в год.

Значит, отставание от порога больше, чем принято считать, и — что существеннее — весь наблюдаемый прирост идёт по A, а не по G (§20.2). Мы движемся не медленно к цели, а быстро в другом измерении.

Третье возражение. Модель неявно предполагает, что C мало и постоянно. При C = 10⁻³ даже совершенно бессмертный в биологическом смысле человек имеет тысячу лет (§20.4). Скорость убегания решает первую задачу словаря и не касается второй.

20.9. Как выглядело бы доказательство

Закончим тем, что должно бы стать стандартом отчётности в области.

Утверждение «вмешательство замедляет старение» означает уменьшение G. Оно не означает ни увеличения средней продолжительности жизни, ни снижения смертности, ни улучшения самочувствия — всё это совместимо с изменением одного лишь A.

Отсюда минимальные требования к доказательству:

1. Оценка наклона G до и после, а не только медианы.
2. Данные по достаточному диапазону возрастов, чтобы наклон вообще был оценим.
3. Контроль гетерогенности: показать, что изменение наклона не порождено отсевом хрупких особей (§20.6).
4. Желательно — сдвиг максимальной продолжительности жизни, менее чувствительный к A.

Как обстоит дело на практике. Подавляющее большинство работ сообщает медиану и в лучшем случае максимум. Для рапамицина — единственного вещества с воспроизведённым продлением жизни мышей — вопрос о том, меняет ли он наклон или только уровень, обсуждался и не имеет однозначного ответа (БП).

То есть даже про лучший геропротектор мы не знаем, замедляет ли он старение в смысле §20.9 или лишь сдвигает кривую вниз. Глава 22 строит на этом свой первый критерий и своё требование к протоколу.

20.10. Статус главы

Что установлено фактически. Формула Гомпертца–Мейкема и её устойчивость (Ф). Инвариантность G при радикальных изменениях A за двадцатый век (Ф) — центральный факт главы, при оговорке §20.2 о ненадёжности раздельной оценки A и G. Прямоугольная кривая дожития (Ф). Разница между приростом продолжительности жизни при рождении и в старости (Ф). Существование плато у насекомых (Ф) и спорность его у человека (Ф, оспаривается).

Что посчитано. Полная отмена старения даёт порядка тысячи лет при нынешней фоновой смертности; вероятность дожить до десяти тысяч лет порядка 10⁻⁵ (Ф, арифметика).

Что предложено книгой. Разделение трёх чисел по трём дисциплинам и вывод, что после решения биологической задачи ответ определяется социальной величиной C (Г). Указание, что плато поздней смертности наступает на смертельном уровне и потому бесполезно (Г). Уточнение к скорости убегания: релевантен прирост остаточной, а не полной ожидаемой продолжительности жизни (Г).

Чем глава сильна. Она даёт число, и число это одновременно воодушевляющее и отрезвляющее. Тысяча лет — колоссально по человеческим меркам и ровно ничто по меркам той задачи, которую ставит слово «бессмертие».

Чем слаба. Расчёт §20.4 предполагает, что C останется постоянным на протяжении тысячелетий. Это заведомо неверно: за тысячу лет изменится всё — технологии, общество, климат, сама природа рисков. Величина C, устойчивая на горизонте десятилетий, на горизонте веков есть выдумка (БП). Расчёт следует читать как оценку порядка при нынешних условиях, а не как прогноз.

Связки

• Назад к гл. 4: три задачи получают здесь численное наполнение; первая решается на тысячу лет, вторая определяет остальное, третья не достигается.
• Назад к гл. 16: тень отбора объясняет, почему G именно таков; с оговоркой §16.7 — объяснение идёт через возрастной профиль риска, а не через его уровень.
• Назад к гл. 18: различение замедленного и пренебрежимого старения здесь становится различением ненулевого и нулевого G.
• Вперёд к гл. 21: каждая технология оценивается по тому, какое из трёх чисел она двигает; большинство двигает A.
• Вперёд к гл. 22: требования §20.9 становятся первыми двумя критериями отличия лечения болезни от замедления старения.
• Вперёд к гл. 23: тысяча лет — исходная точка трилеммы; и именно C, а не биология, определяет, сколько именно.
• Вперёд к гл. 25: к экспоненте риска добавится вторая экспонента — разбавления; обе одинаково несовместимы с нулём.
• Открытые пятна: статус человеческого плато и невозможность отличить его от эффекта гетерогенности; вопрос о наклоне у рапамицина; устойчивость C на исторических горизонтах.