Глава 9. Шеннон в клетке

К части III. Правило образца. Первая глава части. Правило образца: чинить можно лишь то, у чего есть образец для сверки; накопленное однократно образца не имеет. Маркеры на полях: (Ф) факт · (М) модель · (Г) гипотеза · (БП) белое пятно

9.1. Наследственность как задача связи

Часть II кончилась тем, что фундаментальная физика почти ничего не запрещает и что вопрос о старении есть вопрос о бюджете и о том, что вообще подлежит ремонту.

Часть III отвечает на второе. И начинает с единственного случая, где ответ известен целиком, — с наследственности.

Постановка. Есть сообщение — последовательность нуклеотидов. Его нужно передать через канал. Канал зашумлён: тепловое движение, радикалы, ошибки полимеразы, ультрафиолет, спонтанный гидролиз. Требуется, чтобы на выходе сообщение совпадало с входом.

Обратим внимание на устройство канала. Он проложен не в пространстве, а во времени. Отправитель и получатель — одна и та же линия клеток, разделённая часами, годами или поколениями. Шум — это химия, работающая непрерывно.

Такая задача была решена математически в 1948 году, независимо от всякой биологии. Мы посмотрим сперва на решение, потом на то, как его реализовала клетка, и в конце — на то, чего в этом решении нет, потому что отсутствующее и составит содержание всей части III.

9.2. Шеннон: надёжность из ненадёжного

Что было принято думать до 1948 года. Ошибки в канале неустранимы; чтобы их уменьшить, надо передавать медленнее и осторожнее; довести долю ошибок до нуля можно только доведя до нуля скорость.

Что доказал Шеннон. Это неверно. У всякого канала есть пропускная способность C. При любой скорости передачи ниже C существует способ кодирования, дающий сколь угодно малую вероятность ошибки. Не «меньше», а сколь угодно малую — при неизменной, ненулевой скорости (Ф).

Цена — избыточность. Сообщение передаётся не как есть, а в закодированном виде, содержащем больше символов, чем несёт смысла. Лишние символы позволяют обнаружить искажение и восстановить исходное.

Три вывода, которые понадобятся дальше.

Первый. Точность покупается избыточностью. Это обмен, а не подарок.

Второй. Требуемая избыточность зависит от уровня шума: чем грязнее канал, тем больше платить.

Третий, важнейший для этой книги. Восстановить искажённое можно только располагая чем-то сверх самого искажённого сообщения. Никакая обработка одного лишь принятого сигнала не отличит ошибку от содержания, потому что ошибка и содержание в нём неразличимы.

Третий вывод — это правило образца, сформулированное за семьдесят лет до этой книги и в другом контексте.

9.3. Двойная спираль: эталон встроен в носитель

Клетка решает задачу §9.1 самым прямым из возможных способов.

Молекула ДНК состоит из двух цепей, каждая из которых полностью определяет другую по правилу комплементарности (Ф). Это стопроцентная избыточность: сообщение хранится дважды, во взаимно преобразуемых формах.

Уотсон и Крик отметили это в заключительной фразе статьи 1953 года: постулированное ими спаривание оснований само собой подсказывает механизм копирования (Ф). Механизм подсказало и кое-что сверх копирования: эталон.

Введём термин строго, потому что вся книга на нём стоит.

Эталон — физически отдельный носитель той же информации, позволяющий обнаружить расхождение и восстановить исходное состояние.

Комплементарная цепь — эталон в чистом виде. Она отдельна, она несёт ту же информацию, и она позволяет обе операции: и обнаружение, и восстановление.

9.4. Три слоя точности и что они стоят

Насколько точна передача, видно из чисел, и числа поучительны.

Слой первый: сама полимераза. Правильный нуклеотид встраивается не потому, что неправильный невозможен, а потому что он менее вероятен. Собственная ошибка составляет порядка одной на десять–сто тысяч (Ф).

Слой второй: корректорская активность. Полимераза способна отступить на шаг и вырезать только что встроенный ошибочный нуклеотид. Точность возрастает примерно в сто раз (Ф).

Слой третий: пострепликативная коррекция несоответствий. Отдельная система проходит по свежесинтезированной цепи и исправляет оставшееся. Ещё сто-тысяча раз (Ф).

Итог — порядка одной ошибки на миллиард оснований за репликацию (Ф).

Заметим устройство. Три независимых механизма, каждый умножает точность примерно на сто, и каждый стоит энергии, белков, времени. Это шенноновский обмен в буквальном виде: точность есть купленный товар, и цена её видна в бюджете клетки.

И заметим ещё, что ни один слой не даёт нуля. Порог Эйгена (гл. 10) покажет, что нуль и не требуется — требуется, чтобы точность соответствовала длине сообщения.

9.5. Опознание без эталона

Здесь возвращается различение из главы 6, и здесь оно демонстрируется в образцовой системе.

Часть повреждений ДНК опознаётся сама по себе, без всякой сверки. Урацил в ДНК не должен там находиться — это следует из его химии, а не из сравнения со второй цепью. Специальный фермент — гликозилаза — распознаёт урацил как таковой и вырезает его (Ф). Так же распознаётся окисленный гуанин и ряд других повреждений.

Но вырезав основание, клетка получает дыру. Что поставить взамен — из химии не следует. Здесь и только здесь включается вторая цепь: полимераза достраивает участок по ней (Ф).

Опознание — по химии. Восстановление — по эталону. Две задачи, две разные системы, два разных источника информации (Ф).

Второй, независимый механизм — эксцизия нуклеотидов — работает иначе: он не распознаёт конкретное повреждение, а замечает искажение геометрии двойной спирали, вырезает участок в два-три десятка нуклеотидов и заново синтезирует его по второй цепи (Ф). Опознание опять беспредметно — по форме, — а восстановление опять по эталону.

9.6. Кто из двоих неправ

Теперь случай, который следует считать самым поучительным в главе.

Репликация закончилась, и в одном месте цепи стоят два основания, не комплементарные друг другу. Ошибка есть — это видно. Но какое из двух неправильное?

Оба химически безупречны. Никакая гликозилаза их не различит, потому что различать нечего: аденин исправен, цитозин исправен, неправильно только их сочетание. Опознание по химии здесь бессильно.

И оба основания равноправны как претенденты на истину. Исправишь не то — превратишь опечатку в мутацию, закреплённую навсегда.

Как решает клетка. Ей нужен независимый признак того, какая цепь старая, а какая только что синтезирована.

У кишечной палочки этот признак — метилирование: родительская цепь несёт метки, новая пока нет, и система в течение короткого окна различает их по этому признаку (Ф). У эукариот используются разрывы и незавершённости, характерные для только что синтезированной цепи (Ф).

Задержимся на устройстве решения, потому что оно неожиданно.

Клетка определяет, где правда, не по содержанию, а по происхождению. Не «какое основание правильнее», а «какая цепь была здесь раньше». Признак чисто исторический: он не о том, что записано, а о том, откуда оно взялось.

Коррекция несоответствий опознаёт подлинник по родословной, а не по сходству (Ф).

Читатель, который дойдёт до главы 26, узнает этот приём. Там он будет назван критерием авторства и предложен в качестве решения задачи о тождестве личности. Здесь достаточно отметить, что клетка пользуется им четыре миллиарда лет — и пользуется именно там, где сходство перестаёт работать.

9.7. Разрыв обеих цепей — и почему нейрону хуже всех

Худший случай: двойная спираль перебита поперёк. Эталон утрачен с обеих сторон одновременно.

Путь первый: гомологичная рекомбинация. Клетка ищет запасной эталон — сестринскую хроматиду, точную копию, существующую после репликации. Восстановление точное (Ф).

Условие: сестринская хроматида должна существовать. Она существует только в делящейся клетке, между репликацией и делением.

Путь второй: негомологичное соединение концов. Концы просто сшиваются. Быстро, работает всегда, требований нет.

И — теряет информацию: на месте стыка регулярно возникают выпадения и вставки нескольких нуклеотидов (Ф). Это не поломка механизма, а его устройство: не имея образца, он делает правдоподобную догадку.

Вот микромодель всего, о чём эта книга:

Нет эталона — нет точного ремонта. Есть только правдоподобная догадка (Ф).

И теперь то, ради чего параграф написан.

Какие клетки не делятся? Постмитотические — прежде всего нейроны. У них нет и не будет сестринской хроматиды. Значит, гомологичная рекомбинация им недоступна, и разрывы они чинят преимущественно вторым путём — тем, который теряет информацию (Ф).

Сложите это с главой 6, где выяснилось, что нейроны не обновляются и потому копят необратимую химию. И с главой 1, где нейроны коры оказались ровесниками человека.

Клетки, хранящие незаменимое, располагают худшим из доступных способов ремонта — и располагают им именно потому, что хранят незаменимое (Г).

Не делиться необходимо, чтобы сохранить запись. Не делиться означает лишиться запасного эталона. Обмен предъявлен здесь на уровне ферментов, за три главы до того, как книга сформулирует его как правило образца.

9.8. Генетический код как код с исправлением ошибок

Последняя деталь, показывающая, насколько глубоко избыточность встроена в систему.

Кодонов шестьдесят четыре, аминокислот двадцать. Соответствие вырожденное: у большинства аминокислот несколько кодонов, и различаются они чаще всего третьим положением (Ф). Ошибка в третьей букве во многих случаях вообще ничего не меняет.

Более того: кодоны, различающиеся одной буквой, кодируют, как правило, химически близкие аминокислоты (Ф). Значит, ошибка, которая всё же меняет продукт, меняет его на похожий, и белок чаще всего продолжает работать.

Сравнение природного кода со случайно составленными альтернативами показывает, что он входит в ничтожную долю наилучших по устойчивости к точечным заменам (Ф). Почему — вопрос спорный: отбор ли выстроил такое соответствие или оно унаследовано от биохимии предшественников (БП). Но само свойство измерено.

То есть код — не таблица соответствий, а код в техническом смысле: он размечен так, что малые искажения дают малые последствия.

9.9. Где аналогия точна и где нет

Обязательная оговорка, без которой глава выглядела бы победнее, чем есть.

Что переносится строго. Соотношение между шумом, избыточностью и достижимой точностью. Вывод о том, что восстановление требует чего-то сверх принятого сигнала. Понятие пропускной способности как предела.

Что не переносится. Теорема Шеннона доказана для случая, когда известна статистика источника и канала, когда кодер и декодер проектируются, и когда длину блока можно увеличивать неограниченно. У клетки нет проектировщика, длина блока задана, а «декодер» сделан из того же вещества, что и сообщение, и подвержен тому же шуму.

Что из этого следует. Численные результаты Шеннона к биологии напрямую неприменимы; структурные — применимы. Книга пользуется вторыми и всякий раз помечает это.

Отдельно отметим: пропускную способность репарации — ту самую величину C, которая понадобится в главе 14, — из шенноновской теории вывести не удастся. Там будет показано, почему.

9.10. Что даёт эта глава остальной книге

Три вещи, каждая понадобится многократно.

Первое: «эталон» — технический термин, а не образ. Он определён в §9.3, у него есть требования (отдельность, полнота, доступность) и есть измеримая цена (§9.4). Всюду дальше, где книга говорит об эталоне, имеется в виду это.

Второе: опознание и восстановление — разные задачи (§9.5). Первая иногда решается без эталона, вторая — никогда.

Третье: и вот главное. Всё, что описано в этой главе, работает потому, что у генома есть эталон. Часть III дальше занимается тем, у чего его нет.

Глава 10 покажет количественную границу: точность копирования ограничивает длину того, что может копироваться. Глава 11 — что зародышевая линия бессмертна и обходится этим механизмом. Глава 12 — что личность состоит из информации, для которой ничего подобного не существует.

9.11. Статус главы

Что установлено фактически. Теорема Шеннона о кодировании и её содержание (Ф). Комплементарность как встроенный эталон (Ф). Трёхслойная точность репликации и её численные значения (Ф). Разделение опознания и восстановления в эксцизионной репарации (Ф). Различение цепей по историческим признакам при коррекции несоответствий (Ф). Недоступность гомологичной рекомбинации в неделящихся клетках (Ф). Устойчивость генетического кода к точечным заменам (Ф).

Что предложено книгой. Определение эталона в техническом смысле (Г). Наблюдение §9.6: клетка определяет подлинник по родословной, а не по содержанию, — молекулярный предвестник критерия авторства главы 26 (Г). Тезис §9.7: клетки, хранящие незаменимое, вынуждены пользоваться худшим способом ремонта, и вынуждены именно потому, что хранят незаменимое (Г).

Чем глава сильна. Она показывает, что центральные понятия книги — эталон, избыточность, неотличимость ошибки от содержания — не заимствованы из теории информации по аналогии, а работают в клетке буквально, с ферментами и численными значениями.

Чем слаба. §9.9 признаёт, что перенос строгих результатов ограничен структурными соображениями. Кроме того, тезис §9.7 о нейронах — правдоподобная сборка из установленных фактов, но прямого измерения того, что постмитотические клетки накапливают больше ошибок соединения концов именно по этой причине, прямого измерения нет, и оно, насколько известно, не проводилось в такой постановке (БП).

Связки

• Назад к гл. 5: апериодический кристалл Шрёдингера обретает здесь шенноновское прочтение — устойчивый носитель с высокой информационной ёмкостью.
• Назад к гл. 6: различение опознания и восстановления, введённое там на химическом материале, здесь показано в системе, где решены обе задачи.
• Перенос между носителями (§В.6): здесь информатика объясняет биологию в чистейшем виде — теорема о кодировании, доказанная для линий связи, объясняет устройство репарации ДНК.
• Вперёд к гл. 10: точность репликации из §9.4 связывается с длиной генома через порог Эйгена.
• Вперёд к гл. 11: зародышевая линия пользуется описанным аппаратом плюс выбраковкой и потому бессмертна.
• Вперёд к гл. 12: типы эталона A/B/C вводятся там; комплементарная цепь и сестринская хроматида — образцовые представители типа A.
• Вперёд к гл. 14: пропускную способность репарации C нельзя вывести из шенноновской теории; §9.9 объясняет почему.
• Вперёд к гл. 26: приём §9.6 — определять подлинник по происхождению — предлагается там как решение задачи о тождестве личности.
• Открытые пятна: БП‑2 (величина C не выводима); причина устойчивости генетического кода — отбор или наследие биохимии; прямая проверка тезиса §9.7 о нейронах.